암의 전이 (metastasis)와 혈관 형성 (angiogenesis)

Metasis & Angiogenesis (암의 전이와 혈관 형성)

암의 전이는 일련의 복잡한 상황들이 암세포와 숙주 사이에서 지속적으로 일어나게 된다. 지금부터 전이의 단계를 설명하겠다.

 

1. Primary tumor (1차 종양)
1) Tumor initiation 
  - Oncogene에서의 돌연변이 또는 염색체의 재배열 (chromosome rearrangement)에 의해 primary malignant neoplasm (1차 악성 종양)을 형성한다.
2) Tumor promotion & progression
  - Endogenous, exogenous factor에 의한 genome instability
  - Tumor cell에 대한 promoter 유전자는 활성화되고, suppressor 유전자는 억제됨
  - Clonal expansion
  - Loss of differentiation (분화능의 상실)
  - Apoptosis의 감소

3) Tumor cell의 proliferation
   이 단계에서는 angiogenesis(혈관 신생)이 일어나는데, 일반적으로 tumor cell 내부는 hypoxia 상태가 되므로, 이를 극복, 즉 혈액 공급을 원할히 하기 위해 HIF-1 (hypoxia inducible factor - 1) 단백질의 발현을 증가시킨다. HIF-1은 tumor cell의 생존에 필요한 유전자를 turn-on시키는 전사 인자 역할을 한다. 다음으로 VEGF (vascular endothelial growth factor)의 발현 수치가 높아지고, 결국 tumor cell 쪽으로 새로운 혈관이 생성되는 것이다.   

2. Invasion of tissue
   이차종양의 시발과 진행이 뒤따르기 위해서는 정상 조직에서 침윤성 조직 (invasive tissue)으로의 전환이 이루어져야 한다.
1) EMT (epithelial mesenchymal transition) : Invasive cancer growth에 중요한 것으로, epithelia로부터 mesenchymal cell들을 형성한다.
2) 널리 퍼지기 위해서, soli tumor는 부착하려는 성질을 낮추어야 하는데, E-cadherin, integrin과 같은 cell adhesion molecule의 발현을 억제한다.
3) 원래의 조직으로부터 ECM (extra cellular matrix)을 침투하기 위해, MMP와 같은 여러 proteolytic enzyme들을 생산하면서 침투, 이동한다.

3. Intravasation
   혈관계로 tumor cell이 들어가는데, 암세포는 lymphatics (임파관), venules (작은 정맥), capilaries (모세혈관)으로 들어간다. 단계는 vascular basement membrane (기저막)을 관통, interstitial stroma (간질 기질)로의 침임, 다시 기저막 관통 순으로 진행된다.

4. Circulation in lymph and blood
   Immune surveilance로부터 회피, mechanical stress에 대한 저항, platelet에 부착, 각각의 서로 떨어져 있는 organ의 endothelium에 부착 등의 기작을 통하여 이루어진다.

5. Extravasation
  이 단계에서는 body 내의 어느 곳에서든지 tumor cell이 4단계인 circulation으로부터 나온다.
1)  Endothelial cell 상에서 tumor cell이 embolus 형성하면서 부착
2)  Endothelium의 수축
3)  Basement membrane에부착
4)  Basement membrane의 용해
5)  Tumor cell의 이동

6. Metastatic tumor
   Secondary tumor colony의 형성을 원할히 하기 위해 host의 tissue와 microenvironment를 형성한다. 여기에는 local tissue growth factor의 receptor, adhesion site, angiogenesis factor 등이 관여하고 metastasis suppressor gene에서의 돌연변이도 포함된다.