QSAR은 일련의 동계 화합물 중에서 치환기 변형에 따른 약리 작용의 변화를 분자 설계 시스템을 통하여
정량 분석하고 분자의 구조에 따른 화학적 물리적 data와 약리 작용을 선형함수로 표현한 상관 관계식을
유도하고 약효가 가장 큰 물질을 예측하여 합성함으로써 합리적이고 효율적인 신물질 개발에 적용한다.
|
 |
|
고전적인 QSAR에서는 물질의 물리 화학적 성질을 표현하는 제한된 descriptor와 생리적 반응간의 관계를 유도하였으나, computer hardware의 발전에 따른 계산 속도 향상과 graphic workstation의 발전으로 분자의 3차원적 구조를 토대로 한 3D-QSAR 방법이 크게 발전할 수 있었다. 그 중 CoMFA는 QSAR과 drug design에 가장 강력한 도구로써 입체장 (steric field)과 정전기장 (electrostatic field)에 대한 mapping을 통하여 분자의 물리 화학적 성질과 생리활성 간의 상관성을 연구하는 방법이다.
CoMFA 분석을 하기 위해서는 conformational search로 얻어진 분자의 conformation을 포함하는 열과 화합물의 conformation property를 나타내는 행으로 표시되는 QSAR table을 작성한다 (그림 1). 생물활성을 나타내는 Y-block (dependent variables)과 분자의 구조 property로 표현되는 X-block (independent variables)은 선형함수로서 표현한 상관관계식을 유도하고 이 식으로부터 더 우세한 property를 갖는 분자를 예측하고 합성하여 test하는 순환 과정을 거쳐서 더 나은 화합물을 design한다.
A QSAR TABLE
CoMFA는 3차원 공간에 일정한 간격으로 놓여있는 격자 원자와의 입체장과 정전기장으로 표현되므로 CoMFA descriptor의 행은 Cartesian 공간에 놓여있는 probe atom과 원자와의 입체장과 정전기장의 크기를 나타낸다. 그림 2는 CoMFA QSAR data table의 구성과 분석을 보여준다.
THE CoMFA PROCESS
CoMFA는 Partial Least Square (PLS)라는 새로운 데이터 분석 방법과 computer graphics의 발달로 빠른 속도로 발전하여 오고 있다. PLS 분석 방법은 crossvalidation과 bootstraping 분석이 있다. Bootstraping 방법은 original data set를 true population으로 가정하고 그것으로부터 새로운 data set를 무작위로 N번 발생함으로써 각각의 sampling의 통계분석을 함으로써 model의 stability를 예측한다. Crossvalidation 방법은 model로부터 하나씩 제거해서 model을 다시 설정하고 target property를 예측하는 rederivation- and-prediction cycle을 모든 target property values가 정확하게 예측할 때까지 계속된다. 따라서 모든 target prediction의 root mean square error인 press (predictive sum of squares)는 현재 모델의 평가 기준이 된다. Crossvalidation test는 분석의 예측 타당성을 측정해줌으로써 R&D 분야에서의 효율을 증가시킨다. CoMFA는 실질적인 활성 구조를 찾아내는 과정이 쉽지 않고 분자의 배열에 따라 그 결과가 크게 좌우될 수 있다는 단점을 가지고 있으나 분자의 공통된 특성을 입체장과 정전기장의 mapping을 통하여 가시적으로 보여줌으로써 pharmacophore를 규명하는데 도움을 줄 뿐 아니라, field의 특성을 앎으로써 새로운 물질을 예측하는 데에도 큰 도움을 줄 수 있다. 이러한 CoMFA 등과 같은 3D-QSAR은 향후 신약 개발 및 물질의 성질을 최적화 하고자 하는 여러 연구분야에서 중요한 도구로 사용될 것으로 기대된다.
|
출처 : http://www.krict.re.kr/~shhwang/modmethod.html#3d
