1. 일반적인 초기 증상

동맥경화는 염증성 질환이다. Hypercholesterolemia (고지혈증), 특히 LDL cholesterol이 높은 경우가 동맥경화의 주요한 위험 인자이므로 fatty streak (지방 선조)의 형성 과정은 지방의 축적 뿐 아니라 사실 더 많은 인자가 관여한다. 바로 fatty streak가 순수한 염증성 병변으로 동맥경화의 가장 초기 증상이라고 할 수 있다. Hypercholosterol로 인한 fatty streak를 형성하기 위해서 먼저 endothelial dysfuncton (내피세포 기능 장애)가 일어나는데, LDL의 증가 외에 흡연, 고혈압, 당뇨, 유전적 변이, 감염 인자 (Herpes virus, 클라미디아 균 등) 등이 원인이 될 수 있다. Endothelial dysfunction은 혈관 손상에 의한 대상성 반응으로 인해 endothelial cell (EC, 내피세포)의 정상적 항상성이 변화되어 생기는데, 혈관 손상으로 인해 혈관 투과성이 증가할 뿐 아니라, monocyte와 같은 leukocyte의 EC로의 유착이 증가한다. 그리고 intima 내에서 monocyte의 분화가 macrophage를 형성, LDL과의 결합으로 foam cell (거품 세포)을 형성한다. 지금부터 동맥경화의 초기 증상인 monocyte recruitment와 foam cell 형성에 대해 설명해 보겠다. 



① Monocyte recruitment

1. Adherenece of monocytes to arterial endothelium
   Monocyte 들이 활성화된 EC (endothelial cell) 에 발현된 cell adhesion molecule (P-, E- selectin ; rolling interaction 조절, VCAM-1, ICAM-1; firm adhesion에 관여) 에 의해 lesion   
prone site (병변 발생 부위)에 모이게 된다. (monocyte들은 integrin으로 EC에 고정)
2. Penentration of monocytes into the artery
   부착된 monocyte들이 subendothelial region (intima)로 이동하는데, 여기에는 chemoattractant molecule들이 관여한다. 
   - MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1)
   - CCR-2 (CC chemokine receptor-2)
   - CXCR-2 (CX chemokine receptor-2)
   - oxLDL ; 산화된 LDL 자체도 chemoattractnat로서, 이것의 산화된 phospholipid component들이 EC에 의한 MCP-1의 발현을 유도한다.
3. Phenotypic modofication
   M-CSF (monocyte colony stimulating factor)와 같은 국소적으로 생산된 요소들에 반응하여 monocyte가 macrophage로 분화한다.
4. SR expression
   SR-A (scavenger receptor A), CD36과 다른 oxLDL receptor들이 macrophage에서 발현
5. Imbibition LDL & make foam cell
   LDL을 흡수해서 cholesterol ester를 포함하는 다수의 cytoplasmic droplet을 갖고 있는 foam cell을 형성한다. 

** LDL은 산화, 당뇨병에서 당화, 응집, 면역 복합체로의 융합 등에 의해 변형될 수 있고, 이것이 내피세포 (EC)와 평활근세포 (VSMC) 를 손상시키는 주요한 원인이다. 그리고 동맥벽에 부착되어 축적, 산화 과정을 거치고 macrophage에 의해 함입되어 지질 과산화물을 형성하고, 촉직, foam cell을 형성하게 된다. LDL이 변형되어 macrophage가 이를 탐식하면, foam cell을 활성화시킨다. **   
 



② Foam cell 형성 
1. LDL (low density lipoprotein) 입자들이 동맥벽을 통과하면, protepglycan이 LDL을 잡아서 산화에 대한 감수성을 증가시킨다. 왜냐하면 LDL은 LDLR (LDL receptor)에 흡수 속도가 늦고, 그 receptor를 downregulation시키기 땨문이다. 반면 LDL의 변형된 형태인 acetyl LDL이나 oxLDL은 이들의 receptor (acetyl LDLR = SR-A, oxLDLR = CD36, SR-A) 에 대해 흡수 속도가 빠르고, receptor 또한 세포내 cholesterol의 증가와 반응하여 downregulation되지 않는다.
   - LDL의 산화에 관여하는 효소 : LO (lipoxygenase), MPO (myeloperoxidase), iNOS (inducible nitric oxide synthase), NADPHox (NADPH oxidase) 
2. VLDL (very low density lipoprotein)은 LPL에 의해 변형이 쉽게 일어나고, 그 결과 잔여 입자들은 proteoglycn에게 잡히고, 산화적 변형 (oxidativs modification)이 일어난 후, macrophage에게 흡수된다.
3. Fatty streak로 인한 foam cell을 형성한다.
   - 축적된 산화된 lipid들은 fatty streak를 형성하고, 이들은 macrophage에 의해 흡수, macrophasge는 foam cell로의 변형이 일어나는 것이다.